→ Общая информация


Существуют две формы фермента карбамоилфосфатсинтетаза (CPS),
которые используются в различных метаболических путях:

• Митохондриальная форма (CPS I) участвует как в биосинтезе аргинина, так и в цикле мочевины;

• Цитозольная форма (CPS II) участвует в биосинтезе пиримидина. CPS II является частью многофункционального фермента, называемого CAD трифункциональным белком биосинтеза пиримидина.

Митохондриальная и цитозольная формы CPS требуют свободного аммиака и глутамина в качестве источников азота. В отличие от митохондриального фермента CPSI, CPSII не активируется NAG.

Карбамоилфосфатсинтетаза I (CPS1) катализирует первую стадию детоксикации аммиака до мочевины, требующей N-ацетил-L-глутамата (NAG) в качестве важного активатора для предотвращения истощения аммиака/аминокислот [1]. После того, как аммиак попал в митохондрии через глутамин или глутамат, с помощью фермента CPS1 происходит добавление аммиака к бикарбонату вместе с фосфатной группой с образованием карбамоилфосфата. Затем карбамоилфосфат входит в цикл мочевины, чтобы в конечном итоге образовать мочевину.

→ Описание заболевания


Дефицит карбамоилфосфатсинтетазы I (CPSI) — аутосомно-рецессивный врожденный метаболический дефект цикла мочевины, вызывающий опасное для жизни состояние — гипераммониемию. При текущем состоянии фермент карбамоилфосфатсинтетаза I (CPSI) находится на низком уровне или отсутствует, из-за чего цикл мочевины не может адекватно функционировать.
В результате происходит накопление азота в кровотоке в виде токсичного аммиака, вместо превращения в менее токсичную мочевину, которая выводиться из организма. Избыток аммиака представляет особую опасность для головного мозга.
Дефицит CPS1 является наиболее серьезным из всех нарушений цикла мочевины. У детей с полным дефицитом фермента быстро развивается гипераммониемия в неонатальный период. Поздний дефицит CPS1 является болезнью, строго ограниченной печенью и кишечником, которая приводит к нарушению синтеза цитруллина. Начало болезни обычно происходит в младенчестве и сопровождается гипераммониемией. У некоторых людей с дефицитом карбамоилфосфатсинтетазы I (CPSI) признаки и симптомы могут быть менее серьезными и проявляться в более позднем возрасте.

Также аномально низкая активность CPS1 в печени была зарегистрирована у пациентов с генетически продемонстрированным NAGSD [2, 3] и при синдроме гиперинсулинизма-гипераммониемии [4] (дефект, связанный с глутаматдегидрогеназой).

→ Ген, отвечающий за работу фермента


Дефицит карбамоилфосфатсинтетазы I (CPS1) относится к классу генетических заболеваний связанных с нарушением цикла мочевины. Мутации в гене CPS1 вызывают дефицит карбамоилфосфатсинтетазы I. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Обе копии гена имеют мутации. Родители ребенка с аутосомно-рецессивным заболеванием несут по одной копии мутировавшего гена, но не имеют признаков и симптомов заболевания.

→ Хромосома на которой лежит ген


Структурный ген карбамоилфосфатсинтетаза (CPS1) был отнесен к короткому плечу хромосомы 2.

→ Лабораторный тест и биомаркеры заболевания


Аммиак

Повышение концентрации аммиака в плазме обычно является первым выявленным лабораторным отклонением при большинстве нарушений цикла мочевины.


При подтвержденной гипераммониемии необходимо определение уровней:

• Аминокислоты (в плазме);
  
  
• Ацилкарнитины (в крови или плазме);
  
  
• Органические кислоты (в моче).
  

Цитруллин

Определение уровня цитруллина в плазме крови поможет дифференцировать проксимальные и дистальные дефекты цикла мочевины. Цитруллин является продуктом проксимальных ферментов (CPS1, OTC и NAGS) и субстратом для дистальных ферментов (ASS1, ASL, ARG1). При неонатальном дефиците CPS1 цитруллин в плазме может присутствовать в минимальных количествах либо отсутствовать. При позднем начале заболевания может наблюдаться нормальный или пониженный уровень. Скорость синтеза цитруллина зависит от внутримитохондриального содержания ацетилглутамата, и как содержание ацетилглутамата в митохондриях, так и скорость синтеза цитруллина увеличиваются при добавлении глутамата в митохондрии.



Глутамин

Повышенная концентрация глутамина в плазме является наиболее чувствительным индикатором недостаточного синтеза мочевины.


Мочевина

Шунтирование печени (например, открытый венозный проток у новорожденного) вызывает гипераммониемию с недостаточным образованием как мочевины, так и глутамина.


Аргинин

Недостаточное потребление аргинина или дефекты транспорта, связанные с двухосновными аминокислотами, вызывают дефицит внутримитохондриального орнитина, накопление карбамилфосфата и гипераммонемию.


Глутамин, Аланин, Аспарагин

Глутамин, аланин и аспарагин служат формами хранения отработанного азота и часто повышаются при текущем заболевании. Повышение уровня глутамина может указывать на надвигающуюся гипераммониемию.


Оротовая кислота

При дефиците фермента CPS1 или NAGS значения оротовой кислоты в моче являются нормальными или низкими. При дефиците фермента OTC уровень оротовой кислоты в моче значительно превышен. Экскреция оротовой кислоты с мочой может увеличиваться при аргининемии (дефицит ARG1) и цитруллинемии типа I (дефицит ASS1). Также производство оротовой кислоты увеличивается при большом оттоке карбамоилфосфата из митохондрий, который может попасть в пиримидиновый путь вне контрольной стадии.


Кетоновые тела

Повышение кетоновых тел может указывать на катаболическую ситуацию.


Генетическое тестирование

Если биохимическое тестирование показывает, что мутации одного гена наиболее вероятны, то может быть рассмотрено генетическое тестирование конкретного гена. Также можно рассмотреть возможность более полного генетического тестирования, включая секвенирование экзома и секвенирование генома. Мультигенная панель может предоставить или предложить диагноз, который ранее не рассматривался (например, мутация другого гена цикла мочевины, которая приводит к аналогичной клинической картине).

→ Связанные дефекты цикла мочевины


Нарушения цикла мочевины (UCD) являются результатом наследственной недостаточности любого из шести ферментов или двух транспортеров пути цикла мочевины (CPS1, OTC, ASS1, ASL, ARG1, NAGS, ORNT1 или цитрина):

• Карбамоилфосфатсинтетаза I (CPS1);
  
  
• Орнитин-транскарбамилаза (OTC);
  
  
• Синтетаза аргининоянтарной кислоты (ASS1);
  
  
• Лиаза аргинино янтарной кислоты (ASL);
  
  
• Аргиназа (ARG1);
  
  
• Орнитинтранслоказа (ORNT1);
  
  
• Цитрин (CITRIN).
  

→ Другие заболевания


Другие заболевания, нарушающие работу печени, могут приводить к гипераммониемии и имитировать эффекты нарушения цикла мочевины. К ним относятся заболевания печени и желчевыводящих путей, прием некоторых лекарств и ряд других генетических нарушений.

• Заболевания печени и желчевыводящих путей;
  
  
• Интеркуррентные инфекции (особенно некоторые вирусные экзантемы);
  
  
• Атрезия желчевыводящих путей;
  
  
• Острая печеночная недостаточность;
  
  
• Лекарства

Генетические заболевания, которые следует учитывать при дифференциальной диагностике нарушения цикла мочевины:

• Пропионовая ацидемия (PCCA, PCCB);

• Изолированная метилмалоновая ацидемия (MUT, MMAA, MMAB и другие);

• Изовалериановая ацидемия (IVD);

• Дефицит карбоангидразы (CA5A);

• Непереносимость лизинурического белка (SLC7A7);

• Нарушения окисления жирных кислот (SCAD, MCAD, VLCAD);

• Синдром гиперинсулинизма-гипераммониемии (GLUD1);

• Дефицит (OAT);

• Тирозинемия I типа (FAH);

• Классическая галактоземия (GALT);

• Митохондриальные нарушения.

→ Клинические соображения

• Ограничение белка. Пожизненное соблюдение диеты обосновано минимизацией азотной нагрузки в цикле мочевины;

• Избегание вирусных заболеваний, которые могут вызывать катаболическое состояние. Во время таких эпизодов необходимо обратиться за медицинской помощью, чтобы предотвратить гипераммониемию;

• Необходимо согласовать с лечащим специалистом дополнительный ввод l-аргинина и/или l-цитруллина. L-аргинин является незаменимой аминокислотой при дефектах в цикле мочевины из-за нарушения его синтеза (кроме дефекта ARG1). L-цитруллин — предшественник L-аргинина [3, 127 - 130];

• Контроль уровней Fe, Zn, Cu, Ca и кобаламина, ввиду отсутствия поступления витаминов и микроэлементов из питания обусловленное ограничением белка [106];

• Контроль уровней незаменимых жирных кислот (EFA) [115, 116];

• Контроль уровня карнитина из-за ограничения его поступления в организм обоснованное ограничением белка. Диета с низким содержанием белка может содержать мало карнитина, а поглотители азота также конъюгированы с карнитином.
  

→ Научные источники и исследования